Тривісний вантажний автомобіль ЗІС-6 був запущений в серійне виробництво на Московському автозаводі ім. І.В. Сталіна в 1937 році, відразу після освоєння цим заводом виробництва вантажівок ЗІС-5. І це не випадково: з погляду конструкції ЗІС-6 є тривісним варіантом вантажівки ЗІС-5 і в значній мірі уніфікований з ним. На відміну від свого двовісного аналога ЗІС-6 має посилену раму і радіатор збільшеного заправного об'єму. До 105 л був збільшений також об'єм паливного бака. У його трансмісії використаний двухступінчатий демультіплікатор. Задні мости прохідні з черв'ячним приводом. З кожного боку автомобіля мости зв'язані двома напівеліптичними ресорами. Їх середні частини закріплені на кронштейні, що повертається щодо цапфи, змонтованої на лонжероні рами. Автомобіль також забезпечений вакуумним підсилювачем механічного приводу гальм, а також компресор для накачування шин. Завдяки наявності трьох мостів ЗІС-6 володів хорошою прохідністю по розмокнувшим грунтовим дорогам, болотистому грунту, снігу і піску. Прохідність могла бути підвищена за рахунок гусеничних ланцюгів «Оверолл», що встановлюються на колесах задніх мостів. Максимальна швидкість руху по шосе з повним навантаженням була декілька нижче, ніж у ЗІС-5 і складала 55 км/год. У частинах Червоної Армії вантажівка ЗІС-6 застосовувалася як транспортна машина загального призначення і як тягач артилерійських знарядь. Шасі цього автомобіля використовувалося для створення важкого бронеавтомобіля БА-11, паливозаправщиків, автокрана АК-3, похідних майстерень і агрегатних автомобілів рухомих електростанцій. Бойові машини реактивної артилерії БМ-13 і БМ-8-36 також були створені на шасі ЗІС-6. ЗІС-6 знаходився у виробництві з початку 1934 року до жовтня 1941 р., коли почалася евакуація заводу ЗІС. Після відновлення виробництва на заводі ЗІС-6 більше не виготовлявся. Його місце в Червоній Армії поступово почали займати тривісні вантажівки імпортного виробництва. Всього з 1934 р. по 1941 г. було виготовлено 21239 вантажівок ЗІС-6.